Щорічно в Торонто на базі Mount Sinai Hospital проходить міжнародна конференція, присвячена новим відкриттів і досягненям у медицині плода і ускладнень вагітності.У перший день форуму ранок було присвячене темі гестаційна трофобластична хвороба, яку в народі (та й у медицині) досі називають молярної вагітністю.
Що змінилося в діагностиці та лікуванні ГТХ? Які нові стандарти діагностики та лікування цього серйозного ускладнення вагітності? Що нового ми тепер знаємо про причини ГТХ і як можна прогнозувати результат цієї хвороби?
У залі зібралися лікарі різних спеціальностей — акушери-гінекологи, патогістології, радіологи (УЗД-фахівці) та цитогенетики, тому що ГТХ — це хвороба, яка вимагає спільної роботи всіх цих фахівців. Іншими словами, це далеко не «простенька» акушерська патологія, яку легко діагностувати і легко лікувати. Про ГТХ та її лікування ви можете прочитати у моїй статті за 2008 рік.
Гостем конференції був Dr. Neil Sebire, Professor of Paediatric and Developmental Pathology, з Інституту Дитячого Здоров’я і University College London (Лондон, Великобританія). Цей відомий вчений спеціалізується в дитячій хірургії, особливо пухлин нирок та інших внутрішніх органів. Але його заслуга перед світовою медичною громадськістю полягає, в першу чергу, в тому, що завдяки йому у Великобританії створена величезна база даних про гестаційну трофобластичну хворобу (жінок з ГТХ та дітей, народжених у таких жінок, починаючи з 1973 року). В основному завдяки йому Великобританія стала лідером в діагностиці та лікуванні ГТХ.
Що таке ГТХ?
Гестаційна трофобластична хвороба названа тому, що тісно пов’язана з періодом гестації — вагітності. Трофобласты ж розростаються в порожнині матки, нагадуючи виноградні грона. Найпоширенішими є неповний, або частковий, міхурово занесення (ЧПЗ), у 15% випадків діагностується завершений, або повний міхурово занесення (ППЗ). Однак існує й таке поняття, як персистуючий міхурово занесення, або персистуюча гестаційна трофобластична хвороба, що супроводжується тривалим плином і рецидивами, і такий стан зустрічається у 0,2–0,5 % випадків. У 0,5% випадків ЧПЗ переходить у злоякісну стадію (хорионэпителиому). У 20 % випадків ППЗ потрібне проведення хіміотерапії.
За даними Великобританії, ГТХ зустрічається у одному випадку на 700-720 пологів живим плодом, ППЗ — в 1-3 випадки на 1000 вагітних і ЧПЗ — в 1 випадку на 1000 вагітних.
Поява ГТХ після нормальних пологів буває дуже рідко — 1 випадок на 50 000 живих новонароджених. А повторне поява молярної вагітності після першої молярної вагітності спостерігається в 1 випадку зі 100. Якщо було дві вагітності з міхурово занесенням, шанс повторення ГТХ становить вже 15-20 %.
Частота діагностування молярної вагітності (або ГТХ) значно зросла за останні 20 років, але ми не знаємо, чи пов’язаний цей ріст з кращим рівнем діагностики та використанням повсюдно УЗД в акушерській практиці, або є інші причини (наприклад, генетичне пошкодження статевих клітин під впливом якихось факторів).
Як проявляється ГТХ?
У 90-100% випадків жінки з ГТХ скаржаться на кров’янисті виділення (хоча кожна четверта вагітна жінка має кров’янисті виділення). Матка більше за розмірами в 40-50% випадків, і навпаки, її розміри відстають у 15-40% випадків. Близько 15-25% жінок із ГТХ будуть скаржитися на виражену нудоту і блювоту, навіть неприборкану блювоту, у невеликої кількості виникне прееклампсія, також можуть бути набряки обличчя і тіла, підвищений кров’яний тиск. Однак такі симптоми з’являються найчастіше в кінці першого триместру і навіть пізніше, тобто після 12-13 тижнів вагітності. Більшість випадків ГТХ виявляється випадково при проведенні УЗД на ранніх термінах вагітності, особливо випадки ППЗ.
Рівень УЗД-виявлення пузирного заносу не змінюється приблизно з 5 до 12 тижнів, особливо часткового. До 29% ЧПЗ і 79% ППЗ діагностується в першому триместрі при проходженні звичайного УЗД (рутинного — як частина пренатального скринінгу або для уточнення терміну вагітності). В цілому за допомогою УЗД в першому триместрі діагностується до 44% випадків ГТХ. Інші випадки ГТХ будуть виявлені з початком другого триместру (в 13-14 тижнів найчастіше), в третьому триместрі вагітності або після пологів.
Якщо говорити про таких поняттях, як чутливість та специфічність діагностичного методу (УЗД), ці показники різні для ЧПЗ і ППЗ, особливо в першому триместрі.Чутливість для ЧПЗ становить всього 20%, в той час як для ПЗМ — 95%, що не дивно, тому що при повному міхуровому заносі ембріон зазвичай відсутній, що можна побачити, і спостерігається відомий ознака «снігової бурі». При неповному міхуровому заносі зміни можуть бути незначними і непомітними.
Ми досі не знаємо реальну частоту ГТХ, тому що в багатьох випадках патологічна вагітність переривається до строку 8-10 тижнів. Так як в більшості країн світу «чистки» при завмерлих вагітностях або викидні на ранніх термінах не проводять, то, природно, не отримують матеріал вмісту матки для подальшого патогістологічного дослідження. А треба робити вишкрібання заради отримання такого матеріалу? І тут є ряд нюансів, які повинні враховуватися при постановці діагнозу ГТХ.
Труднощі діагностики ГТХ
Отже, клінічна картина і УЗД не є ідеальними методами діагностики ГТХ, особливо на ранніх термінах та у випадках часткового пузирного замету.
Як же ГТХ діагностувалася раніше? Раніше враховувався рівень ХГЛ, так як відбувається розростання ворсин хоріону (проліферація) і їх деформація (освіта кістозних форм), і виробляється більша кількість гормону вагітності. Але це постулат 30-річної давності! У своїй практиці лікарі стикаються з тим, що досі не існує прикордонного максимального рівня ХГЛ, на який необхідно звертати увагу при підозрі на ГТХ.
Природно, коли рівень ХГЛ виходить за межі допустимої норми для певного строку вагітності, тоді можна запідозрити цю недугу. Але проблема в тому, що діапазон норми збільшується з прогресом вагітності приблизно до 8-11 тижнів, а далі рівень ХГЛ поступово знижується до рівня 6-7 тижнів. Якщо в 5 тижнів вагітності ХГЧ в нормі становить 7,340 мЕд/мл, в 6 тижнів — 1,080–56,500 мЕд/мл, а в 9-12 тижнів — 25,700–288,000 мЕд/мл Таким чином, рівень ХГЛ не може використовуватися як діагностичний критерій ГТХ при вагітності. А ось після евакуації патологічного плодового яйця з хоріоном або після пологів рівень ХГЛ повинен знизитися до від’ємних показників (менше 5) протягом 6-8 тижнів і навіть раніше. Якщо цей рівень більше 20,000 мЕд/мл, можна запідозрити ГТХ, і цей діагностичний критерій використовують в постановці такого діагнозу у невагітних жінок.
Визначення рівня ХГЛ у сечі, особливо розведеної, теж використовується для діагностики ГТХ, найчастіше після завершення вагітності. Але, виявляється, досить часто рівень ХГЛ є хибнонегативних у випадках ГТХ. Це пов’язано з тим, що при нормальній вагітності виробляється «нормальний» варіант ХГЛ. При міхурово заметі хоріон може виробляти кілька варіантів патологічного ХГЛ, до якого традиційні тести і методи визначення гормону (існує чотири основних лабораторних методу визначення β-ХГЛ), які використовуються повсюдно в лабораторіях, нечутливі. Иммунорадиометрическое визначення рівня β-ХГЛ у цьому випадку ефективно, так як може виявити різні варіанти ХГЛ, проте це один з найбільш трудомістких і дорогих методів, тому в повсякденній практиці лікарів не використовується.
У 1972 році була описана патогістологічна картина пузирного заносу і хоріонепітеліоми, а також критерії постановки діагнозу ГТХ за гістологічного дослідження, що було прийнято на озброєння майже всіма патлабораториями світу. Практично ці критерії не мінялися досі. Але з’ясувалося, що не все так просто, як здавалося раніше. Згідно старих описів гістологічного дослідження, молярна вагітність ставилася на підставі наявності набряклих, кістозно розширених ворсин хоріона. Проблема в тому, що набряклість ворсин хоріона спостерігається як частина нормального процесу відторгнення завмерлої вагітності. Тому у патогістолога завжди стоїть питання: де межа між нормою і патологією?
Найбільш частою причиною ранніх викиднів вважають дефект зачаття з наявністю хромосомних і рідше генетичних аномалій (відхилень). При відсутності однієї з хромосом виникають моносомии, при наявності зайвої хромосоми — трисомії. У 20-25% випадків хромосомних аномалій, виявлених при спонтанних абортах, зустрічається патологія статевих хромосом — моносомия ХО, трисомія XXX, XXY і XYY. Також нерідко бувають трисомії 13 і 18. При хромосомних аномаліях теж спостерігаються кістозні зміни ворсин хоріона і навіть вогнищеві скупчення пухирців, які помилково можуть бути прийняті за пузирний замет.
Існує таке поняття як гідропічний аборт, який характеризується набряклістю ворсин, їх розширенням, в тому числі наявністю кістозних утворень (часто зустрічається при зачатті з хромосомними аномаліями). Досвідчений патогістолог по мікроскопічній картині хоріона і трофобласта може досить точно визначити вид хромосомної аномалії і причину втрати вагітності. Недосвідчений або малограмотний спеціаліст скупо описує картину, залишить багато питань без відповідей, зробить помилковий висновок. Гідропічний аборт ніколи не переходить в персистируючу генералі гестаційну трофобластичну хворобу.
Діагностувати повний міхурово занесення простіше, тому що до 30% і більше ворсин хоріона будуть змінені. В таких випадках завжди враховуються дані УЗД та клінічні ознаки молярної вагітності. Неповний пузирний замет — часто дилема для лікарів, особливо якщо він не виражений, оскільки такий вид ГТХ ставиться при наявності 10% змінених ворсин. Проблема в тому, що поразка може бути вогнищевим, тобто не всі ділянки хоріону змінені. Тому потрібно більше 4 зрізів тканин для правильної постановки діагнозу.
У 10% випадків гістологічне дослідження не може ні підтвердити, ні спростувати діагноз ГТХ, і це найскладніші випадки не з-за прогнозу, а з-за труднощів у виборі правильної тактики ведення пацієнтки. На допомогу в таких випадках приходить цитогенетичне дослідження, тобто дослідження каріотипу та генотипу продуктів зачаття. У 85% випадків часткового пузирного занесення знаходять триплоидию, тобто патологічний набір хромосом. У 32% випадків, коли гістологічний діагноз ГТХ під питанням, теж знаходять триплоидию.
Значить, саме комбінація клінічних симптомів, УЗД, лабораторних аналізів, патогістологічного і цитогенетичного дослідження може допомогти в постановці правильного діагнозу в більшості випадків ГТХ.
Відомо кілька видів змін в певних генах (мутацій), які знаходять в продуктах зачаття з ГТХ, однак поки не існує даних, є такі мутації спонтанними, тобто результатом випадкового дефекту генів, або ж носієм ураженого гена може бути мати чи батько дитини. Робота у цьому напрямку тільки розпочалася.
Самим важким питанням для медиків залишається прогноз ГТХ. До цих пір ми не знаємо, який саме міхурово занесення перейде у злоякісну форму — хорионэпителиому, незважаючи на глибину та ступінь ураження. Далеко не всі повні міхурово занесення закінчуються розвитком ракових змін в хорионе. І, навпаки, вогнищевий неповний міхурово занесення може перейти в персистируючу генералі форму і привести до малігнізації (появі раку). Така невизначеність ускладнює створення оптимальної тактики ведення вагітних жінок, особливо тих, хто завершив вагітність перериванням або пологами.
Досі ні в одній країні світу немає чітких стандартів спостереження жінок з ГТХ. Деякі країни, як Великобританія наприклад, мають кращу систему спостереження за жещинами з таким діагнозом. У Канаді користуються рекомендаціями Товариства акушерів-гінекологів Канади, опублікованими ще у 2001 році, тобто застарілими даними, з точки зору сучасної медицини. Тільки в двох провінціях, Квебеку і Нової Скоції, ведеться реєстр жінок з ГТХ і збір даних, які можуть бути використані і з дослідницькою метою.
Чим же керуються лікарі світу за відсутності сучасних рекомендацій з ГТХ? Досі у жінок, які завершили вагітність абортом або з підозрою на ГТХ після пологів, визначають рівень ХГЛ в крові і рідше в сечі, але в динаміці — з урахуванням падіння, зростання або постійного рівня цього гормону. Хіміотерапія метотрексатом призначається у випадках зростання ХГЛ або коли діагностично підтверджена хоріонепітеліома. Прогноз такої терапії у переважній більшості випадків сприятливий.
Бажаю всім жінкам здорової вагітності зі щасливим кінцем!